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Bioconjugaison régiospécifique d‘auristatines sur scFv généré par ingénierie moléculaire, en utilisant un maléimide de seconde génération, pour cibler in vitro le cancer du sein HER2-positif

  • Pharmacie,
Date(s)

du 15 novembre 2018 au 31 décembre 2018

publication du 23 octobre 2018
Lieu(x)

Site Grandmont

Faculté de Pharmacie- Philippe Maupas

Trois équipes de la Faculté de Pharmacie de l’Université de Tours: l’IMT (Innovation Moléculaire et Thérapeutique, GICC EA7501), BioMAP (ISP UMR1282 INRA) et NMNS (EA6295) s’allient contre le cancer du sein HER2-positif, en proposant un format original d’anticorps armé, sélectif de cellules tumorales.

Les anticorps armés ou conjugués anticorps-médicaments (ADC) sont le fer de lance de la chimiothérapie vectorisée contre le cancer, avec 4 ADC approuvés par la FDA et 79 en essais cliniques. Cependant, la plupart des ADC sont produits à l'aide d'une méthode de bioconjugaison stochastique menant à des mélanges complexes, ils ciblent les cancers hématologiques, et sont dérivés d'une immunoglobuline G entière (IgG). Ces facteurs limitent leur efficacité, notamment contre les tumeurs solides qui restent difficiles à traiter. Nous décrivons ici la conjugaison régiospécifique d'un dérivé d'auristatine à un fragment d’anticorps de type scFv anti-HER2 modifié et dérivé de l'anticorps anti-HER2 trastuzumab, générant ainsi de nouveaux conjugués scFv-médicament (SDC). Deux cystéines ont été judicieusement incorporées au début du tag hexahistidine du scFv afin de permettre la bioconjugaison contrôlée d'un bras espaceur hétérobifonctionnel comprenant un maléimide de seconde génération, clivable (pour la monométhyl auristatine E) ou non clivable (pour la monométhyl auristatine F). Nos données ont indiqué que les deux SDC conservaient leur affinité pour HER2 par rapport au scFv natif et étaient capables de tuer efficacement les cellules SK-BR-3 HER2-positives in vitro à des concentrations subnanomolaires (EC50 de 0,68 nM et 0,32 nM). Aucun effet n'a été observé sur les cellules MCF-7 HER2-négatives. Nos résultats ont montré un ciblage efficace de nos SDC originaux contre les cellules de cancer du sein HER2-positives. Ce travail représente une première étape importante dans la conception de petits conjugués plus efficaces, ouvrant la voie à une étude préclinique plus poussés sur modèles in vivo de cancer du sein HER2-positif afin d'évaluer leur vrai potentiel.

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